Il museo è ben allestito e disposto secondo un criterio che privilegia la scansione storica, cronologica delle opere.
Sono presenti firme illustri della tradizione locale e non, come Antonello da Messina, l’ambasciatore della ‘messinesità’, che ha fatto conoscere al mondo la bellezza della città dello stretto attraverso gli sfondi dei suoi quadri. Di lui è conservato, nel Museo, lo stupendo polittico di San Gregorio.
Sono presenti, inoltre, Polidoro da Caravaggio, Antonello da Saliba, Girolamo Alibrandi, Goro di Gregorio con le sue sculture ed altri.